2018年是生物技术领域蓬勃发展的一年，据动脉网《2018年医疗健康领域投融资报告》数据显示，生物技术成为全球2018年医疗健康行业最热门细分领域，融资总额高达138.45亿美元，占比35.68%，遥遥领先其他领域。
作为欧洲最大的私营生物制药公司BioNTech更是在2018年获得总计6.95亿美元融资，是全球生物技术领域融资额的佼佼者。事实上，BioNTech成立于2008年，但直到2018年1月才获得Redmile Group领投的2.7亿美元A轮融资。BioNTech在10年的沉寂中如何高速发展，取得众多资本青睐呢？
多项尖端技术汇聚的BioNTech
BioNTech拥有多种尖端技术，包括个性化mRNA的候选药物、创新的嵌合抗原受体（CAR）、基于T细胞受体（TCR）的化合物、新型检查点免疫调节剂、小分子药物和伴随诊断相关产品等。
BioNTech的个性化mRNA技术构建了癌症免疫疗法、传染病疫苗、蛋白质替代3个治疗平台。
癌症免疫疗法平台使用二代测序（NGS）和专有分析算法来定义这些肿瘤特异性抗原特征。使用这些特征或“变异体”，针对每个肿瘤定制疗法，从而激活每个患者的免疫系统，以识别、瞄准和对抗个体差异化的癌症。
传染病平台主要研发针对新型病毒的疫苗，常规的疫苗通过灭活或工程化病毒生产，通常受到季节的限制，难以在最短的时间量产，阻止传染性疾病的大规模传播。BioNTech正在开发一种创新的自我扩增的RNA平台A.I.R（Amplified Immune Response），该平台有望在在最短的时间内针对特定的病毒生产数百万剂预防性疫苗。
蛋白质替代平台针对罕见的遗传性疾病，使用BioNTech的非免疫原性mRNA平台和专有技术将编码的治疗性蛋白质或抗体的mRNA传送到人体内。
BioNTech研发的CAR和TCR平台快速灵活，可在短短11天内从患者的单个T细胞中分离TCR。公司已经研发了广泛、多样性的免疫受体候选物，包括：针对20多种不同肿瘤靶标的超过160种功能性的、经实验证实的TCR；超过60种抗原表位经修饰的T细胞。
BioNTech还拥有两个关键的蛋白质治疗平台：双特异性抗体和纳米颗粒。此外，BioNTech还在2010年收购了Microbody（微体）技术，进而开发了SAPHIR ® 平台——高度免疫原性的自组装纳米颗粒（Highly immunogenic, self-assembling nanoparticles），该平台可诱导人体对癌症和疫苗产生特殊的、有效的免疫应答。
BioNTech开发了针对癌症适应症的小分子药物疗法，目前几种小分子候选药物已成功进入临床前或临床研究阶段。公司还在2015年推出了一种乳腺癌分子分型的检测产品MammaTyper®。研究证明，MammaTyper®具有极高的判定精准度，与目前临床上的常规检测手段相比，MammaTyper®不仅在无病生存期和总生存期预测方面占据优势，而且在技术层面也具有巨大的先进性。BioNTech的MammaTyper®还与中国数问生物科技达成商业化合作。
资深望重的创始团队
BioNTech的成功融资离不开其资深的创始团队，其团队成员在药物研发、企业管理、企业并购等方面都有建树，创始团队成员主要有：
Ugur Sahin教授，他是公司的CEO兼联合创始人，也是转化研究所TRON的联合创始人和主席，共同开发了SEREX和MicroGATE™技术。他也是一位创业家研究员和发明家，为生命科学和生物技术领域的60多项独立专利做出了重要贡献，并以其TRON项目获得了BMBF Spitzencluster奖。
Sean Marett，公司的CBO兼CCO，他在运营、销售和营销许可、并购和新产品开发管理方面拥有30年的国际经验。他曾在GSK和辉瑞等大型制药公司工作，期间成功地完成多项大型制药服务交易，并协商多项并购交易。
Sierk Poetting博士，他担任北美Sandoz分公司的副总裁兼首席财务官。他在诺华有着长达八年的并购、收购、设施管理、IT和采购的质控和流程规划等工作经验， 参与多家并购甲乙的协商、规划。
医学博士ÖzlemTüreci，她是癌症免疫疗法协会（CIMT）的执行委员会成员，发表了110多篇同行评审文章，拥有80多项专利。在癌症研究和免疫肿瘤学方面造诣极深，尤其在鉴定免疫疗法的药物靶点、开发抗体以及基于疫苗的疗法方面拥有超过25年的研发经验。
BioNTech管理团队（从左到右依次排列）
个性化mRNA疗法是热点
个性化的mRNA疗法是BioNTech最主要的关注领域。2018年，BioNTech与宾夕法尼亚大学、辉瑞、Genevant Sciences达成了关于mRNA技术的三笔交易。
此外，2018年，全球先后有多项关于mRNA技术的交易完成。10月，礼来与CureVac签署了一项价值18亿美元的巨额交易，将共同开发了5种新型mRNA癌症疫苗；11月，CRISPR Therapeutics宣布投资CureVac开发Cas9 mRNA用于体内基因编辑。另一家mRNA研究公司Moderna也得到了大量投资者支持，开启了针对个性化癌症疫苗mRNA-4157的临床研究。
从当前的状况来看，投资者对mRNA疗法报以极大的热情，就BioNTech而言，其多项mRNA研究已进入临床Ⅰ期研究阶段。
Genentech Partnering高级副总裁兼全球负责人James Sabry表示：“通过与BioNTech合作，我们希望通过使用常见的分子骨架——mRNA来真正推进针对个体量身定制的癌症疗法。”通过对患者癌症基因组的快速测序，从而定义特定患者肿瘤中称为“新抗原”或“新表位”的独特突变谱（“变异体”），然后根据每个肿瘤的变异体特征，制造编码所选定的新表位的mRNA疫苗，引发高度特异的肿瘤免疫应答，最终精确靶向癌细胞。”
宾夕法尼亚大学（Penn）佩雷尔曼医学院传染病科医学教授Drew Weissman博士说道：“核苷修饰的mRNA疫苗具有超越传统疫苗的潜力，因为它们有可能为几乎任何病原体编码任何抗原，并成本更低，生产速度更快。将Penn在免疫疗法、分子生物学和mRNA专业知识方面的优势与BioNTech的创新技术平台相结合，可以开发出更加个性化的、针对各种传染病的疫苗。”
mRNA疫苗的作用机理
事实上，mRNA疗法并非是一项新技术。早在1990年，mRNA疗法就已雏形初显，科学家将体外转录的信使RNA——mRNA注射入小鼠体内，通过检测发现其可在小鼠体内表达活性，产生相关蛋白且并产生免疫应答。
mRNA通过参与DNA转录和蛋白质生成的中间步骤影响免疫应答。目前用于制造疫苗的有两种RNA，非复制型（non-replicating）mRNA和自我扩增型（self-amplifying）mRNA。传统mRNA疫苗除编码抗原的序列外，只包含5ʹ和3ʹ的未编码区（UTRs）；而自我扩增型RNA不仅能编码抗原，还有类似病毒复制过程的序列，使其可以在细胞内复制，提高蛋白表达量。
简单的说，体外转录RNA利用DNA模板和RNA聚合酶，包括T7、T3或Sp6噬菌体聚合酶，来制备具有蛋白质编码功能的开放阅读框（open reading frame）。这个阅读框两个重要组成部分分别是一个5’端的“帽子”结构和一条多聚A （poly A）的“尾巴”。
除此之外，该阅读框还有一段非编码区，它可以提高复合物在转录时的稳定性，使人工制造的mRNA可以像成熟mRNA分子一样发挥转录组装作用。裸露的mRNA很容易被胞外核糖核酸酶催化降解，因此mRNA通常搭载在许多载体中，以提高人体中mRNA的摄取率。一旦mRNA进入胞浆，细胞翻译机制就能在其引导下组装氨基酸序列，进行翻译后修饰并恰当的折叠形成功能性蛋白质。
疫苗诱导的适应性免疫的效果极大依赖于最初引发的先天性免疫反应的水平。mRNA经胞内Toll样受体（如TLR7、TLR8）以及细胞质传感器（如RIG-I和MDA-5）识别，进而触发这些受体产生促炎细胞因子，从而具有内在辅助活性。在疗效方面，mRNA疫苗的好处是它们不需要像DNA那样跨越核膜。与肽链相比，mRNA疫苗不会受到MHC单倍型的限制。
相比传统疫苗，mRNA的安全性更有优势，不会插入基因突变，可以被正常细胞降解，通过调节序列修饰和递送载体可以改变其半衰期。
合作开发是BioNTech的战略方向
2009年6月，BioNTech收购EUFETS GmbH、JPT Peptide Technologies GmbH。EUFETS是一家为创新生物制药提供GMP和GLP服务的公司，而JPT Peptide Technologies GmbH专注创新肽相关化合物的研究。2017年9月，BioNTech获得CELLSCRIPT核苷修饰RNA技术的使用许可。BioNTech的一系列收购和合作行为更加完善其专利性的mRNA技术。
面对巨额的研发支出，与制药巨头合作研发不失为一项好的选择。从2015年起，BioNTech便与多家技术领先的生物技术公司开展了全球战略合作，共同开发个性化的mRNA癌症疗法、mRNA流感疫苗等。
在与辉瑞的战略合作中，BioNTech获得了1.2亿美元的预付款，未来将获3.05亿美元的里程碑款项；在与赛诺菲的合作中，获得了6000万美元的近期里程碑付款，并将获得3亿美元的开发、监管、里程碑以及每种产品的其他付款；与罗氏集团Genetech的合作获得了3亿美元的前期和近期里程碑付款；而2015年BioNTech与礼来达成合作协议，BioNTech将获得3000万美元的签约费。对于每种潜在上市的药物，BioNTech将获得超过3亿美元的开发、监管和商业里程碑付款。如果成功商业化，BioNTech也有资格获得高达两位数的专利使用费率。
多项目早期研发管线
肿瘤mRNA药物研发管线
对标企业对比
mRNA技术用于制备疫苗、治疗肿瘤等并非BioNTech的专利，美国的Moderna专注于研发传染病、肿瘤、免疫类疾病以及罕见疾病的mRNA疫苗，并在2018年12月6日完成6.04亿美元IPO。该公司目前在研9项mRNA疫苗，其中7项已进入临床Ⅰ期研究。
德国的CureVac的mRNA平台并不局限于制备流感、狂犬病等疫苗，基于mRNA的癌症疗法、分子疗法等均有涉猎。其在研管线有十余项，其中三项mRNA的癌症疗法已进入临床Ⅰ期阶段，一项mRNA狂犬病疫苗也进入了临床Ⅰ期。
国内的mRNA平台研发的企业斯微生物成立于2016年，目前已完成A轮融资。其新型的自主研发的纳米载体递送平台LPP/mRNA®能够通过独特的双层结构，保证mRNA药物递送的安全性和有效性。斯微生物目前拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目，专注于mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物治疗领域，预计 2020 年在中美进行第一个产品的临床申报，并预计在2022年有多项创新药物进入临床研究。
而BioNTech主要研发mRNA肿瘤治疗性疫苗，也有 CAR-T细胞治疗、双特异抗体及小分子药物项目。与CureVac和Moderna相比，BioNTech拥有更全面的产品线，在研管线多达20项，其中6项已进入临床Ⅰ期研究；此外，BioNTech更专注研发个性化的疫苗，这也是其战略合作方如Genentech、宾夕法尼亚大学等关注的重点所在。
国内的启示
纵观BioNTech这十余年的发展，通过收购技术、公司，然后开发个性化的多个技术平台是其核心竞争力，全球战略合作是其多产品线药物研发、商业化的重要途径。反观国内，免疫技术疗法大多集中在CAR-T领域。据统计，国内总计有26个CAR-T疗法IND申请，在mRNA领域少有涉及。
另一方面，国内的mRNA平台研发企业上海斯威生物虽然起步较晚，但已建立全国首家mRNA GMP生产中心，生产mRNA药物和相关制剂。尽管mRNA领域技术门槛高，经验较少，但国内外对标企业均研发或者收购了成熟的mRNA递送技术，并通过开展战略合作共研。
